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技術文章

當拉曼“光學指紋”遇上AI大腦:腦膠質瘤手術有了“分子導航”

更新時間：2026-08-10

你知道嗎？每種分子都有自己獨特的“光學指紋"——這就是拉曼光譜。它就像給物質做“身份掃描"，只需一束激光，就能識別出“你是誰"。如今，這項曾屬于物理實驗室的精密技術，正在走進神經外科的手術室，成為醫生實時識別腫瘤基因類型的“火眼金睛"。復旦大學研究團隊將拉曼光譜、納米探針與人工智能深度融合，在手術臺上僅需7分鐘就能為腦膠質瘤“驗明正身"，幫助醫生實現從“憑經驗動刀"到“按分子信息下刀"的跨越。

圖1：通過檢測氧化還原相關代謝物鑒別膠質瘤 IDH1 基因型

一、神經外科的難題：切與不切，都是生死抉擇

腦膠質瘤是最常見的原發性腦惡性腫瘤，手術切除至今仍是治療的核心手段。但膠質瘤細胞就像雜草的根系，悄無聲息地侵入正常腦組織，肉眼根本無法分辨邊界。

這給神經外科醫生帶來了巨大的挑戰：

a.切除不足：殘留的腫瘤細胞會導致快速復發。

b.過度切除：可能損害神經、血管或功能區，導致癱瘓、失語等嚴重后遺癥。

而更棘手的是，同樣是“膠質瘤"，基因類型不同，患者命運天差地別。2021年世界衛生組織（WHO）最新分類標準明確指出：IDH1基因突變狀態是膠質瘤分型的核心分子標志。

IDH1突變型（IDH1-MUT）：患者預后較好，中位生存期可達76個月，且對放化療敏感。手術策略可更傾向于“功能保護"。

IDH1野生型（IDH1-WT）：患者預后較差，中位生存期僅約34.6個月，對傳統放化療不敏感。手術策略應更傾向于“最大范圍安全切除"。

然而，現有檢測方法——基因測序或免疫組化——耗時數天，根本無法在手術中使用。術中無法知道腫瘤的“性格"，醫生就像在“開盲盒"。

二、另辟蹊徑：不測基因，測“代謝指紋"

既然IDH1基因突變會改變細胞內的代謝狀態，那能不能通過檢測代謝物的變化來“反推"基因型？研究團隊正是抓住了這個思路。

他們發現，IDH1突變會引發兩個顯著且相反的代謝改變：

二氧烷（H?O?）——顯著升高（氧化壓力增大）

還原型谷胱甘肽（GSH）——顯著下降（抗氧化能力減弱）

圖2：左圖兩種拉曼報告分子 RR1、RR2 的化學結構，二者分別對谷胱甘肽（GSH）、二氧烷（H?O?）產生特異性響應；右圖RR1 隨谷胱甘肽濃度變化的 SERS 光譜、RR2 隨二氧烷濃度變化的 SERS 光譜；谷胱甘肽濃度區間：0.5~20 mmol/L，二氧烷濃度區間：0~200 μmol/L。

也就是說，只要能在術中同時、精準地測出這兩種分子的濃度，就等于拿到了判斷IDH1基因型的“鑰匙"。

但問題來了：如何在混雜著數十種分子的腫瘤組織中，快速鎖定并定量檢測這兩個目標？

答案就藏在表面增強拉曼散射（SERS）技術里。

三、技術揭秘：拉曼“指紋" + AI解碼 = 術中“基因雷達"

要實現上述目標，研究團隊開發了一套精妙的組合技術：普通拉曼信號極其微弱。為此，研究團隊用金納米星作為“信號放大器"，當目標分子靠近納米金表面時，拉曼信號可被增強百萬倍——這就是表面增強拉曼散射（SERS）。

1.智能探針Au-R12P：一針測雙標

團隊設計了一款集雙重檢測功能于一體的SERS納米探針（Au-R12P）。你可以把它想象成一個能夠同時識別“紅綠燈"和“車速"的多功能探測器：

RR1（GSH感應器）：遇到GSH時，542 cm?1處的拉曼峰強度顯著上升，GSH濃度越高，信號越強。

RR2（H?O?感應器）：遇到H?O?時，628 cm?1處的拉曼峰強度顯著下降，H?O?濃度越高，信號越弱。

內置基準峰（928 cm?1）：這個峰不隨兩種代謝物變化，用于校正信號波動，確保測量精準可靠。

更關鍵的是，兩個檢測通道互不干擾，可以同時獨立工作——這就是“正交響應"的優勢。

圖3：A）Au-R12P 針對氧化還原代謝物的比率響應原理示意圖。 B）生理濃度區間內，不同谷胱甘肽（0.5–20 mM）條件下 Au-R12P 在磷酸鹽緩沖液（PBS）中的拉曼光譜。 C）僅添加谷胱甘肽（濃度 0.5~20 mM，二氧烷濃度為 0 mM）時，Au-R12P 的拉曼強度比值（I542/I928 and I628/I928）隨谷胱甘肽濃度變化曲線，每組樣本 n=5。 D）生理濃度區間內，不同二氧烷（5–200 μM）條件下 Au-R12P 在磷酸鹽緩沖液（PBS）中的拉曼光譜。 E）僅添加二氧烷（濃度 5~200 μM，谷胱甘肽濃度為 0 mM）時，Au-R12P 的拉曼強度比值（I542/I928 and I628/I928）隨二氧烷濃度變化曲線，每組樣本 n=5。

3. AI大腦 DBCNet：讓光譜“說話"

傳統的拉曼光譜解讀需要人工比對、擬合，耗時長且易出錯。為此，團隊開發了名為DBCNet的深度學習模型，專門處理這些光譜“指紋"：

基于9600條不同濃度GSH和H?O?的光譜數據訓練；

采用雙分支結構分別學習兩種代謝物的特征；

引入批次關聯機制，充分挖掘不同光譜之間的差異信息。

圖4： DBCNet 網絡的結構示意圖，該網絡用于解析氧化還原代謝物體系下 Au-R12P 探針的拉曼光譜。將隨機選取 N 條 Au-R12P 拉曼光譜構成一個小批次數據，先通過相對位置矩陣（RPM）算法將一維光譜轉換為二維圖像，再基于 ResNet-18 骨干網絡完成光譜特征向量的初始化。網絡采用雙分支架構，借助批次相關模塊分別對 GSH、H?O?的原始特征進行精細化優化；批次相關模塊會計算同一批次內任意兩條光譜的特征相似度。最終通過全連接層輸出 GSH 與 H?O?的預測濃度。

結果顯示，DBCNet預測GSH和H?O?濃度的決定系數（R2）超過0.99，平均預測誤差比傳統模型降低了30%以上，數秒內即可完成分析。

四、臨床實戰：7分鐘，從組織到答案

這套技術的最大亮點在于簡單、快速、契合手術場景：

1、樣本處理極簡：切下的腫瘤組織塊，在含有Au-R12P探針的溶液中浸泡5分鐘，探針就能滲透進入組織表層約0.5毫米。

2、掃描快速：醫生使用手持式拉曼掃描儀，對組織表面多個點位進行點對點掃描，2分鐘可完成數十個點的數據采集。

PTRam FIB785 手持式拉曼光譜儀

3、AI即時解碼：數據傳入DBCNet模型，實時生成組織表面的H?O?和GSH濃度分布圖，整個過程從組織離體到出結果，僅需約7分鐘。

五、結語

這篇研究展示了人工智能、納米材料、光譜分析三大前沿技術融合的巨大潛力。它讓原本只能在實驗室完成的基因分型，有望在手術臺上“即時"實現。這不僅僅是一次檢測技術的革新，更是向 “實時分子影像引導的精準神經外科" 時代邁進的關鍵一步，為無數腦膠質瘤患者帶來了新的希望。

知識點速覽：

拉曼光譜：利用激光照射產生的非彈性散射光，獲取分子的“指紋"信息，用于識別物質身份。

SERS（表面增強拉曼散射）：借助金/銀納米結構，將拉曼信號增強百萬倍，實現超高靈敏度檢測。

IDH1基因：膠質瘤最重要的分子分型標志物，直接決定患者預后和治療策略。

正交響應：兩種檢測通道互不干擾，能夠同時獨立檢測不同目標物質。

深度學習：一種人工智能算法，能夠自動學習復雜數據特征，實現高精度預測和分類。

（注：本文內容基于發表于《Advanced Science》期刊的學術論文《Artificial Intelligent‐Enhanced Metabolite Profiling for Intraoperative IDH1 Genotyping in Glioma Using an Orthogonally Responsive SERS Probe》編寫，旨在進行科學知識傳播，不構成任何醫療建議。）

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